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藥用環(huán)糊精衍生物的基本性能
2011-05-22 08:37:46| 藥用環(huán)糊精衍生物的基本性能 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
藥用CD 衍生物必須同時滿足高水溶性、適當(dāng)?shù)姆肿影夏芰?、生物活性小、溶血性小尤其是低的腎毒性等諸多要求，安全性是其應(yīng)用于藥學(xué)的關(guān)鍵。衍生化取代基種類及平均取代度是CD 衍生物重要的結(jié)構(gòu)指標(biāo)，改變?nèi)〈N類及取代度都會引起分子性質(zhì)的變化。目前，藥用環(huán)糊精衍生物以單一種類取代基修飾（一元取代）結(jié)構(gòu)物為主，多種類型取代基的混合修飾（多元取代基）衍生物近年有少許報道。前者以取代度調(diào)節(jié)、改變衍生物的性能并且能夠改變衍生物用途。1、取代度-用途：單一種類磺丁基取代修飾的SBE-β-CD，該取代結(jié)構(gòu)的溶血性隨取代度增加而降低，作為藥用輔料的平均取代度要求是 6-7 （SBE7-β-CD），而四取代物（SBE4-β-CD）和單取代（SBE1-β-CD）溶血性高于SBE7-β-CD，不適宜作為藥用輔料。2、取代度-性能相關(guān)：取代度的變化也可引起包合性能的改變，如HP-β-CD平均取代度越高, 其包合能力就越小。HP-β-CD歐洲藥典標(biāo)示的取代度范圍是2.8-10.5，使用較多的取代度 5產(chǎn)品包合性能最好，如CTD公司的HP5-β-CD（取代度 4.1-5.9）。
美國 CyDex 公司90年代后期開發(fā)的離子化 CD 衍生物SBE-β-CD，藥用產(chǎn)品平均取代度6.0-7.1，平均分子量2089-2264 g/mol，2001年2月獲FDA批準(zhǔn)，目前已用于美國和歐洲市場的多個藥品。研究表明，SBE7-β-CD在水溶性、分子包合性能、腎毒性方面都具有更好的特性。SBE7-β-CD是第一個人工設(shè)計合成的藥用輔料（主體材料），得到業(yè)界廣泛的好評，被譽為目前環(huán)糊精類主體材料最高研究水平的經(jīng)典代表。
產(chǎn)品安全性（溶血性和毒性參數(shù)）是藥用環(huán)糊精主體材料的重要指標(biāo)，三種常用環(huán)糊精類主體材料數(shù)據(jù)見表2 。目前環(huán)糊精衍生物的安全性-結(jié)構(gòu)相關(guān)性尚缺乏大量實驗規(guī)律的總結(jié)，現(xiàn)有研究表明：環(huán)糊精的伯羥基（6-OH）取代通?？芍寥苎越档停挥H水基團和疏水基團都可改善β-環(huán)糊精溶解性能，但是，兩類基團衍生物的安全性和刺激性差異很大。引入正離子基團可減少溶血的發(fā)生，而負(fù)離子基團對降低溶血性效應(yīng)不太明顯；兩性離子基團通常使溶血性增大；親水性強的正離子基團幾乎不引起溶血性效應(yīng)。但與此不同的結(jié)果是，SBE-β-CD系列取代物的溶血性試驗表明，隨著磺丁基取代度增加SBE-β-CD的溶血性有大幅降低。
表2. 環(huán)糊精及其衍生物的活性及安全性
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