藥用輔料β-環(huán)糊精在中藥方面的應用

2011-05-22 08:36:26

藥用輔料β-環(huán)糊精在中藥方面的應用
         β-環(huán)糊精(簡稱β-CD)是一種新型的藥物包合材料，具環(huán)狀中空筒型、環(huán)外親水、環(huán)內疏水的特殊結構和性質。由于其特殊的空間結構和性質，能與許多物質、特別是脂溶性物質形成包合物，目前被廣泛應用于醫(yī)藥業(yè)和食品業(yè)，本文主要針對β-CD在中藥方面的應用作一綜述。
1 基礎工藝研究

目前包合物的制備主要有四種方法，即飽和水溶液法、研磨法、液-液法和氣-液法。
1.1 飽和水溶液法

即將β-CD的飽和水溶液同揮發(fā)油按一定的比例，在一定溫度和一定時間的攪拌或振蕩后，冷藏、過濾、干燥所得的β-CD包合物。

在飽和水溶液法包合過程中，影響包合率、含油率的因素較多。有投料比油：β-CD(ml:g)、包結溫度、包結時間、攪拌方式等因素。一般認為投料比及包結溫度最為重要，投料比例范圍多在1：3～1：10(油：β-CD)內，這一比例因所包合的揮發(fā)油的種類而異。纈草油的β-CD包合物以油：β-CD=1:3包合效果最佳，溫度為室溫。包結藿香油，以油：β-CD=1：4，溫度為80℃，效果最佳。滿山紅·β-CD包結率以油：β-CD=1：6，室溫時最高。而肉桂揮發(fā)油的包結物以油：β-CD=1：8，溫度為40℃最佳。大蒜油的包結率以油：β-CD=1：12，溫度20℃最佳，且認為飽和溶液的pH值也影響包合率，以pH=5最適宜。另外，在飽和水溶液制備包合物時，可添加適當輔料以改變干燥環(huán)境，由此制得的油固體粉末，可使油保留率由一般的(60～70)%提高至87.5%，輔料以淀粉最佳?？傊?，飽和水溶液制備β-CD包合物時，在一定溫度，一定攪拌時間內，藥物包合率隨投料比的增高而逐不斬升高，但β-CD的量太大，制備成本也會增大，甚至會造成浪費。一般認為油：β-CD=1：6包合效果就比較滿意。包合溫度從20℃～80℃不等。因為β-CD在水中的溶解度隨溫度的升高而增大，所以增加包合溫度可提高包合率。但是包合溫度增高，會使揮發(fā)油的速度加快，損耗增大，降低了包合率，也影響油的保留率。一般以30℃～60℃為宜。

1.2 研磨法

是將β-CD與揮發(fā)油在加入足夠量的水后，經(jīng)強力攪拌或研磨，使二者形成糊狀，干燥所得包合物。

由于研磨法手工操作，費時費力，僅適于小量進行，不太適合于工業(yè)大生產。于是出現(xiàn)了膠體磨，采用膠體磨法進行制備β-CD包合物，較研磨法或快速攪拌法快速、簡便，也比較適合工業(yè)化生產，揮發(fā)油利用率也較高。影響膠體磨制備包合物的油利用率的因素有包合時間、溶媒含醇量(%)、油：β-CD的比例。如制備肉桂油包合物時，三因素中最佳工藝條件為15min、20%乙醇溶媒、油：β-CD=1：10。(tl
　　
1.3 液-液法和氣-液法
　　
是將含有揮發(fā)油或芳香化合物的蒸汽或冷凝液直接通入β-CD溶液中，進行包結，經(jīng)過濾、干燥后所得的包合物。
此法避免了前二種方法中必須單獨先將揮發(fā)油提取的過程，減少了損失，簡化了工藝。特別是將揮發(fā)油的提取工藝與β-CD包合工藝連續(xù)成一整體，既省時又高效，且較適合實際生產的需要，為包合物的制備提供了一新的思路。此法制備包合物時，一般采用水作溶媒。但也有認為水中加入一定比例的醇可提高包結率，如使用35%的異丙醇和40%的乙醇。另也有直接用提取液進行包合，如利用貫黃感冒沖劑的提取液與β-CD直接包合制成顆粒劑既起到包合作用，口感好，又含糖少，也為無糖劑型的研究，開發(fā)了一種新工藝。

2 β-CD包合物的鑒別

β-CD包合物的鑒別方法很多，有顯微鏡成像法、薄層層析法、紅外光譜法、差示熱分析法、ZX-射線衍射分析法、氣相色譜內標法等，以成像法和薄層法使用較為普遍。在成像法中，將β-CD空白包合物和β-CD揮發(fā)油包合物分別用緩沖丙三醇液(pH7.4)稀釋，伊紅顯色，制片，置顯微鏡下觀察，結果空白包合物為規(guī)則板狀結構，而揮發(fā)油包合物為不規(guī)則粉末狀，此特征在青皮，木香揮發(fā)油β-CD包合物及當歸，川芎油·β-CD包合物的鑒別中均得以證實，是一種簡便有效的方法。在薄層層析法中，將混合揮發(fā)油制成乙醇液、β-CD及β-CD包合物制成飽和水溶液，分別點樣于硅膠G板上，以乙醇乙酯：正己烷：氯仿=1：9：5展開，5%香草醛濃硫酸噴霧顯色，結果包合物斑點在原點未被展開，表明形成了穩(wěn)定的包合物，此特征在青皮、木香揮發(fā)油包合物和陳皮油包合物中均得以證實。

另外差示熱分析法、ZX-射線衍射法和紅外光譜分析法，利用所得圖譜，均可準確地鑒定新的包合物的形成，也被用于包合物的鑒定。
　　
3 β-CD包合物在中藥中的應用

目前β-CD已在中藥片劑、膠囊劑、沖劑、丸劑、顆粒劑、袋泡劑、氣霧劑、滴眼劑、軟膏劑、栓劑、注射劑等多種劑型中使用，主要作用有以下幾方面。

3.1 增加藥物的溶解度

利用β-CD特殊的結構和性質，將不溶于水的藥物分子包結，從而使藥物分子隨β-CD的溶解而溶解，增加藥物的溶解度。此作用與藥物的性質、溶液的溫度、pH值及溶液中所加的一些附加劑有關。如水溶性纖維素衍生物以及其它流變劑和羧基酸(檸檬酸，蘋果酸或酒石酸)的加入，可提β-CD對藥物的增溶作用。但目前只有一些經(jīng)驗性的認識，有待進一步研究。一般認為藥物分子的溶解度越小，β-CD包合物的增溶作用則越大。如齊墩果酸的β-CD包合物可使它的溶解度提高12倍，累積溶出率增大6倍；難溶的莪術醇的β-CD包合物，因改善了它的溶解度及溶解速度，提高了抗腫瘤效果。
　
3.2 增加藥物的穩(wěn)定性(減少揮發(fā)性)

大蒜油·β-CD包合物經(jīng)抗光解性實驗，熱穩(wěn)定性及濕穩(wěn)定試驗，揮發(fā)油實驗和恒溫加速試驗均表明β-CD包合物的穩(wěn)定性明顯高于混合物，并推測大蒜油·β-CD包合物在室溫有效期為2年，而一般混合物室溫放置幾天揮發(fā)油含量僅為原來的5%。在川芎茶調沖劑制備時，揮發(fā)油經(jīng)β-CD包結，放置90d后揮發(fā)油仍保留投入量的88%，而未包結的僅保留6.25%。纈草油的包結使痙痛膠囊的穩(wěn)定性增加，含油量3個月內下降未超過10%，從而很好地解決了制粒困難及穩(wěn)定性差的問題。β-CD能增加藥物的穩(wěn)定性，可能是因其特殊結構將藥物分子包藏，減少了藥物分子與空氣、基質等環(huán)境因素的接觸的緣故。

4 展望

環(huán)糊精在藥物制劑中的應用越來越廣泛，β-CD作為CD的一種，在歐洲和日本已有西藥的β-CD包合物產品上市，β-CD已載入美國和日本藥典。但β-CD是CD中溶解度最小的一種，經(jīng)結構修飾后其溶解性會大大提高，如α-羥丙基-β-CD，被認為是極有潛力的注射用輔料。相信隨著科技的發(fā)展，β-CD在中藥方面的應用將會越來越廣，必將走向醫(yī)藥工業(yè)在大生產中，發(fā)揮其獨特的作用。